Μια μελέτη του Κέντρου Καρκίνου του Πανεπιστημίου του Κολοράντο, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Cancer Research, δείχνει ότι ένας πληθυσμός καρκινικών κυττάρων που χαρακτηρίζονται από μόρια MHC Τάξης Ι και υψηλό CDK1 είναι οτιδήποτε άλλο παρά φυσιολογικός. Στην πραγματικότητα, αυτά τα υψηλά μόρια MHC Τάξης Ι-υψηλού, CDK1 μπορεί να βρίσκονται στην καρδιά καταστάσεων που συμπεριλαμβάνουν καρκίνο μελανώματος, παγκρέατος και παχέος εντέρου. Αυτά τα κύτταρα μπορεί στην πραγματικότητα να είναι τα μακροχρόνια επιδιωκόμενα καρκινικά βλαστοκύτταρα που συχνά αντιστέκονται σε θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία για την επανεμφάνιση αυτών των καρκίνων μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Από την αρχή, ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν διαφορετικός από τους περισσότερους. Συχνά, οι ερευνητές του καρκίνου θα αναπτύξουν όγκους και στη συνέχεια θα ρωτήσουν τι είδους φάρμακα ή γενετικές αλλαγές κάνουν τους όγκους να αναπτύσσονται ή να συρρικνώνονται. Ωστόσο, η τρέχουσα μελέτη δεν αναρωτιόταν τι κάνει τους όγκους να αλλάζουν το μέγεθος, αλλά ποιοι παράγοντες σε αυτά τα κύτταρα αρχίζουν την ανάπτυξη όγκων στην πρώτη θέση. Για να απαντήσει σε αυτή την ερώτηση, η μελέτη χρησιμοποίησε δείγματα ασθενών, μοντέλα ποντικών και διαθέσιμα γενετικά δεδομένα για να αναζητήσουν τα γενετικά / γονιδιωματικά κοινά στοιχεία σε κύτταρα ικανά να προκαλέσουν καρκίνο του μελανώματος, του παγκρέατος και του παχέος εντέρου.
Τα ευρήματα αρχίζουν με ένα μόριο που ονομάζεται MHC Class I, ένα κοινό μόριο που καλύπτει το εξωτερικό των ανθρώπινων κυττάρων και λειτουργεί λίγο σαν ένα χέρι που φέρει σημαία. Όταν τα μόρια MHC Τάξης Ι κυματίζουν «σημαίες» (πραγματικά κομμάτια πρωτεϊνών), που δεν προέρχονται από ιστό ξενιστή, το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει το κύτταρο ως ξένο και το επιτίθεται. Για το λόγο αυτό, τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα μειώνουν τη ρύθμιση του MHC ως τρόπο αποφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ωστόσο, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι ο πληθυσμός καρκινικών κυττάρων που είναι σε θέση να ξεκινήσει το σχηματισμό νέων όγκων δεν ρυθμίζει προς τα κάτω τα μόρια MHC Τάξης Ι. Στην πραγματικότητα, εάν κάτι τέτοιο ο ειδικός πληθυσμός των καρκινικών κυττάρων ρυθμίζει εκ νέου τα μόρια MHC Τάξης Ι. «Πιθανώς, αυτά τα κύτταρα έχουν έναν άλλο τρόπο να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα», λέει ο Mayumi Fujita, MD, Ph.D., ερευνητής στο CU Cancer Center και καθηγητής στο Τμήμα Ιατρικής του Τμήματος Ιατρικής Δερματολογίας και Ανοσολογίας / Μικροβιολογίας.
Παραδόξως, αυτός ο πληθυσμός καρκινικών κυττάρων που διατηρεί μόρια MHC κατηγορίας Ι διατηρεί επίσης ένα άλλο χαρακτηριστικό των υγιών κυττάρων, δηλαδή την παρουσία μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται CDK1. Το CDK1 είναι κύριος ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου-με CDK1, τα κύτταρα προχωρούν μέσω του κύκλου αντιγραφής. χωρίς CDK1, δεν το κάνουν. Σε αυτή την περίπτωση, όσο περισσότερο CDK1, τόσο πιο ικανά κύτταρα μελανώματος ήταν να ξεκινήσουν νέοι όγκοι. «Η επόμενη ερώτησή μας ήταν γιατί», λέει ο Fujita. «Γιατί το CDK1 θα ελέγχει όχι μόνο τον κυτταρικό κύκλο, αλλά και το στέλεχος;»
Τέλος, η απάντηση περιλαμβάνει κάτι που δεν είναι «φυσιολογικό». Το Sox2 είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που βοηθά τα εμβρυϊκά και νευρικά βλαστοκύτταρα να διατηρήσουν το στέλεχος. Είναι επίσης γνωστός δείκτης καρκινικών βλαστικών κυττάρων, που εμπλέκονται στην ανάπτυξη περισσότερων από 25 μορφών της νόσου. Παρά τον προσδιορισμό του ως οδηγού του καρκίνου, το Sox2 παραμένει ένας δύσκολος στόχος.
«Είναι πολύ δύσκολο να ελέγξουμε έναν μεταγραφικό παράγοντα όπως ο Sox2. Μπορούμε να δείξουμε ότι το Sox2 είναι πολύ σημαντικό για την ογκογένεση, αλλά είναι δύσκολο να έχουμε έναν αναστολέα Sox2», λέει ο Fujita. Ωστόσο, η τρέχουσα μελέτη διαπίστωσε ότι το CDK1 αλληλεπιδρά άμεσα με το Sox2 για να διατηρήσει αυτά τα καρκινικά κύτταρα «stemmy». Και εδώ είναι το σημαντικό κομμάτι: «Αν το CDK1 ελέγξει τη λειτουργία Sox2 μέσω αυτής της αλληλεπίδρασης, ίσως μπορούμε να την αναστείλουμε κάποια μέρα, ίσως με κάποιον τρόπο να στοχεύσουμε το CDK1 ή ίσως κάποιο τρόπο να παρεμβαίνουμε στην αλληλεπίδραση του CDK1 με το Sox2», λέει η Fujita.
Είναι σημαντικό ότι αυτή η υπογραφή της MHC Τάξης 1, CDK1 και Sox2 ήταν κοινή σε καρκίνους του μελανώματος, του παχέος εντέρου και του παγκρέατος, υποδηλώνοντας ότι τα καρκινικά βλαστοκύτταρα σε όλους τους τύπους καρκίνου μπορούν να έχουν κοινά χαρακτηριστικά. «Δεν μπορούμε να πούμε ότι όλοι οι τύποι όγκων έχουν αυτή την υπογραφή, αλλά είναι επικρατέστερο. Πιστεύουμε ότι αυτός ο φαινότυπος είναι πολύ κοινός σε μελάνωμα, παγκρεατικό καρκίνο και καρκίνο του παχέος εντέρου», λέει ο Fujita. Προχωρώντας προς τα εμπρός, ο όμιλος Fujita ελπίζει να καθορίσει περαιτέρω τον μηχανισμό της ρύθμισης Sox2 μέσω του CDK1 με την ελπίδα να βρεθούν ουσιαστικοί σύνδεσμοι που θα μπορούσαν να είναι στόχοι για νέα φάρμακα που στοχεύουν τελικά στη διακοπή της δράσης του Sox2.