Ένας νέος τύπος μορίου μπλοκάρει τη δράση των γονιδίων που οδηγούν στην ανάπτυξη του ανθεκτικού στη θεραπεία καρκίνου του προστάτη, σύμφωνα με νέα μελέτη. «Αντί να συνεχίσουμε να κάνουμε ενώσεις που είναι ακριβώς όπως τα παλαιότερα φάρμακα, το επίκεντρο της δουλειάς μας ήταν να επανεξετάσουμε τον ορισμό του μορίου που μοιάζει με φάρμακο», λέει ο αντίστοιχος συγγραφέας Susan Logan, Ph.D., αναπληρωτής καθηγητής στο Τμήμα Ουρολογίας, στη Σχολή Ιατρικής της NYU.
Μια κοινή ερευνητική ομάδα της Ιατρικής Σχολής και του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης διαπίστωσε ότι τα «κυκλικά πεπτοειδή» τους μείωσαν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη σε καλλιέργειες κατά 95% σε σύγκριση με τα μη υποβληθέντα σε αγωγή κύτταρα. Τα πειραματικά φάρμακα εμπόδισαν επίσης ένα βασικό, σχετικό σήμα ανάπτυξης σε δοκιμές ζωντανών ζώων.
«Σχεδιάσαμε ειδικά τα peptoids μας για να χτυπήσουμε στόχους που είναι επί του παρόντος» ακατάλληλοι «, όπως αυτοί που προκαλούν ανθεκτικό στη θεραπεία καρκίνο του προστάτη, προσθέτει ο συγγραφέας Kent Kirshenbaum, Ph.D., καθηγητής στο Τμήμα Χημείας της Νέας Υόρκης Πανεπιστήμιο.
Σύμφωνα με την έκθεση της ομάδας, που δημοσιεύθηκε στις 23 Οκτωβρίου στο Nature Communications, οι ενώσεις μελέτης εμποδίζουν την ανάπτυξη παρεμποδίζοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών πρωτεΐνης βήτα κατενίνης και των πρωτεϊνών μεταγραφής των πρωτεϊνών T-Cell Factor (TCF) που ενεργοποιούν γονίδια που πολλαπλασιάζουν τα κύτταρα. Αν και τα γονίδια είναι κρίσιμα για την πρώιμη ανάπτυξη του ιστού του προστάτη, αυτή η γονιδιακή δραστηριότητα κανονικά εκλέγεται κατά την ενηλικίωση, εκτός εάν οι αλλαγές την επαναδραστηριοποιήσουν, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο.
Πρώτη δοκιμή
Σε αντίθεση με πολλά υπάρχοντα φάρμακα, οι νέες ενώσεις δεν στοχεύουν ανδρογονικά ορμονικά σήματα που είναι γνωστό ότι ενθαρρύνουν τον καρκίνο του προστάτη. Οι περισσότεροι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φάρμακα κατά του ανδρογόνου θεωρούν ότι η ανάπτυξη του καρκίνου συνεχίζεται εντός μηνών, οπότε ο τομέας έχει αναζητήσει πρόσθετες θεραπευτικές στρατηγικές. Πολλές προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί σε μη φυσιολογικά σήματα πρωτεΐνης Wnt που εμφανίζονται στο 20% των ανθεκτικών στην θεραπεία όγκων του προστάτη, αλλά κανένας δεν το έχει κάνει στην κλινική.
Το Wnts μπορεί να προκαλέσει την συσσώρευση της πρωτεΐνης β-κατενίνης σε κυτταρικούς πυρήνες, όπου ενεργοποιεί γονίδια. Η ερευνητική ομάδα πέρασε χρόνια σχεδιάζοντας μια νέα κατηγορία ανθεκτικών, ρυθμιζόμενων πρωτεϊνικών ενώσεων που ονομάζονται πεπτοειδή, τα οποία είναι αρκετά μεγάλα ώστε να αλληλεπιδρούν με τις ευρείες, επίπεδες επιφάνειες που χρησιμοποιεί η β-κατενίνη για να αλληλεπιδράσουν με TCFs.
Επιπλέον, οι ερευνητές γνώριζαν ότι η σύνθεσή τους πρέπει να είναι κατασκευασμένη, όχι μόνο για να συμπεριλάβει τα σωστά χημικά συστατικά, αλλά και για να διπλώσει σε μια επιθυμητή μορφή 3-D. Οι ερευνητές «συρράφηκαν» μαζί τα άκρα ενός γραμμικού πεπτοειδούς μορίου για να σχηματίσουν μια κυκλική ή κυκλική δομή. Αυτή η μορφή μοιάζει με τις φουρκέτες πρωτεΐνης που εξαρτώνται από TCFs για να αλληλεπιδράσουν με την βητα κατενίνη. Η συρραφή ώθησε το πεπτοειδές έτσι ώστε να μπορεί να καταλάβει και να μπλοκάρει το σημείο σύνδεσης που θα χρησιμοποιούσαν διαφορετικά οι TCF.
Μια νέα γενιά εργαλείων προσομοίωσης ηλεκτρονικών υπολογιστών επέτρεψε στην ομάδα να δει νωρίς τον τρόπο με τον οποίο οι υποψήφιοι φαρμάκων θα μπορούσαν να χωρέσουν στον στόχο τους για πρωτεΐνες. Μετά από αυτή την εικονική δοκιμή, η ομάδα συνθέτει έπειτα τις ενώσεις για πειράματα σε γεμάτα με θρεπτικά συστατικά τεχνητά περιβάλλοντα που ονομάζονται σφαιροειδή, όπου τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται σε τρεις διαστάσεις (πιο ζωντανές από ό, τι σε καλλιέργειες δισκίων 2-D Petri).
Σε αυτά τα πειράματα, τα κυκλικά πεπτοειδή μείωσαν την ανθεκτική στην ανθεκτικότητα στην ανάπτυξη κυττάρων του καρκίνου του προστάτη κατά περίπου 95% σε σύγκριση με τα μη υποβληθέντα σε αγωγή καρκινικά κύτταρα σε διάστημα 22 ημερών, η οποία συγκρίθηκε με μείωση κατά 40% μόνο στα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με την απελευθερωμένη έκδοση του πεπτοειδούς. Οι ενώσεις επίσης μείωσαν ανδρογονική ορμονική σηματοδότηση, υποδηλώνοντας ένα διπλό αντικαρκινικό αποτέλεσμα, λένε οι συγγραφείς.
Οι ερευνητές ήθελαν επίσης να δείξουν ότι η ένωση μολύβδου τους θα μπορούσε να εμποδίσει τα σήματα βήτα κατενίνης σε ένα ζωντανό ζώο. Επιλέγουν το zebrafish, στο οποίο είναι γνωστό ότι οι σπάνιες γενετικές μεταβολές (μεταλλάξεις) που αφήνουν τη συσσώρευση της β-κατενίνης να κρατούν τα μάτια μακριά από το σχηματισμό. Σε επαναλαμβανόμενα πειράματα σε ιχθύδια με τέτοιες μεταλλάξεις, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα πεπτιδικά τους βρόχους – παρεμποδίζοντας τις υπερβολικά δραστικές αλληλεπιδράσεις β-κατενίνης: TCF παρόμοιες με εκείνες που επηρεάζουν την ανάπτυξη των ματιών στον καρκίνο του προστάτη.