Η αρτηριοσκληρωτική ασθένεια, η αργή και σιωπηρή σκλήρυνση και στένωση των αρτηριών, είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας παγκοσμίως. Είναι υπεύθυνη για περισσότερα από 15 εκατομμύρια θανάτους ετησίως, συμπεριλαμβανομένων περίπου 610.000 ατόμων στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Στο τρέχον τεύχος των Πρακτικών της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών, μια ομάδα ιατρών, γενετιστών και βιολόγων περιγράφει έναν προηγουμένως άγνωστο γενετικό παράγοντα που μπορεί είτε να αυξήσει είτε να μειώσει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μια κοινή μη κωδικοποιητική αλληλουχία του DNA-γνωστή ως rs17114036 και εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1ρ32.2- βοηθά στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης στα κύτταρα που ευθυγραμμίζουν την εσωτερική επιφάνεια των αιμοφόρων αγγείων, το αγγειακό ενδοθήλιο.
Αυτή η αλληλουχία ϋΝΑ περιέχει έναν απλό νουκλεοτιδικό πολυμορφισμό (SNP). Αυτά είναι κοινά. Υπάρχει, κατά μέσο όρο, ένα SNP για κάθε 300 νουκλεοτίδια διάσπαρτα σε όλο το DNA ενός ατόμου. Τα SNP τείνουν να διαμένουν μεταξύ των γονιδίων. Οι περισσότεροι δεν έχουν γνωστό αποτέλεσμα, αλλά κάποιοι διαδραματίζουν ξεχωριστό ρόλο. Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι το rs17114036 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ενδοθηλιακή λειτουργία και σχετίζεται με την επίπτωση της νόσου του ανθρώπου.
«Ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός είναι ένα προηγουμένως απροσδόκητο επίπεδο ρυθμιστικού ελέγχου», δήλωσε ο Yun Fang, Ph.D., βοηθός καθηγητή ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Σικάγου και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.
Το ενδοθήλιο βοηθά στην εξομάλυνση και την επιτάχυνση της ροής του αίματος μέσω σύνθετων αγγειακών διασταυρώσεων, όπου οι κλάδοι ή οι διακλαδώσεις διαταράσσουν τη ροή από μια αρτηρία σε δύο μικρότερα αγγεία. Όταν η ροή είναι ομαλή και σε μία κατεύθυνση, το ενδοθήλιο είναι ηρεμιστικό. Όταν η ροή διαταράσσεται, οδηγεί σε χρόνιες τοπικές φλεγμονές και σχηματισμό αθηροσκληρωτικών βλαβών οι οποίες υποκρύπτουν καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι ένα κομμάτι ρυθμιστικού DNA ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων και μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο της ασθένειας.
Οι ερευνητές, χρησιμοποιώντας ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αορτής, διαπίστωσαν ότι το SNP τους, rs17114036, βρίσκεται σε έναν ενισχυτή που υπάρχει μοναδικά μέσα σε αυτά τα κύτταρα. Σε αυτή τη θέση, προσελκύει έναν μεταγραφικό παράγοντα (KLF2), ο οποίος αυξάνει την δραστηριότητα ενισχυτή για να προάγει την έκφραση μίας πρωτεΐνης, της φωσφολιπιδικής φωσφατάσης 3 (PLPP3), η οποία είναι ευνοϊκή για την ενδοθηλιακή λειτουργία και υγεία.
Το Rs17114036 έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι σχετίζεται σε ανθρώπους με στεφανιαία νόσο , αλλά μόνο το 5% του πληθυσμού έχει το προστατευτικό αλληλόμορφο. Με την ενίσχυση των προσπαθειών του ενδοθηλίου για τη μείωση της διαταραχής της ροής του αίματος μέσω μιας αρτηρίας, μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων.
Αυτοί οι άνθρωποι «έχουν κερδίσει την γενετική λαχειοφόρο αγορά», δήλωσε ο Φανγκ. Έχουν ένα SNP που σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο για μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα. «Αν παγιώσετε την κλήρωση, έχετε ένα προστατευτικό αλληλόμορφο που βρίσκεται στον ειδικό ενισχυτή του, οδηγώντας σε αυξημένη έκφραση του PLPP3, που σημαίνει πολύ λιγότερο αγγειακή φλεγμονή», πρόσθεσε.
Για το άλλο 95%, ωστόσο, κάνει τα πράγματα ελαφρώς χειρότερα. Όπως οι 19 από τους 20 ανθρώπους, «φέρνω το αλληλόμορφο κινδύνου», δήλωσε ο Φανγκ. «Αυξάνει την ενδοθηλιακή απόκριση στη διαταραχή της ροής του αίματος, αυξάνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων ή εγκεφαλικού επεισοδίου».
«Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η γενετική προδιάθεση και η διαταραγμένη ροή αίματος συγκλίνουν για να αναστέλλουν το ενδοθηλιακό PLPP3 σε ευαίσθητες στην αθηροβιολογία περιοχές», καταλήγουν οι συντάκτες. «Αυτό μπορεί να αποτελέσει μια ελκυστική προσέγγιση για τη μελλοντική αθηροσκλήρωση που βασίζεται στο αρτηριακό τοίχωμα συμπληρωματική με τις τρέχουσες φαρμακολογικές θεραπείες που στοχεύουν τους παράγοντες κινδύνου του συστήματος».
«Τα δεδομένα μας, πρόσθεσαν, παρέχουν μια νέα σειρά αποδεικτικών στοιχείων που υποστηρίζουν τη γενετική ρύθμιση σύνθετων ανθρώπινων ασθενειών και προτείνουν» έναν υποτιμημένο ρόλο της γενετικής προδιάθεσης στις διαδικασίες κυτταρικής μηχανισμοποίησης «.
Αυτή η μελέτη καταδεικνύει ότι μια γενετική παραλλαγή μπορεί να επηρεάσει σημαντική ενδοθηλιακή λειτουργία μέσω μιας περιοχής ενισχυτή μη κωδικοποίησης. Αυτές οι γενετικές παραλλαγές συνεισφέρουν στη δια-μεμονωμένη μεταβολή των συγκεντρώσεων λιπιδίων στο πλάσμα καθώς και στην ενδοθηλιακή απόκριση στη ροή του αίματος. Παραλλαγές όπως το rs17114036 συνδέονται με την ευαισθησία του CAD «ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς συστημικούς παράγοντες κινδύνου όπως η χοληστερόλη και ο σακχαρώδης διαβήτης και μπορεί να αποτελέσουν ελκυστική προσέγγιση για τη μελλοντική αρτηριακή αρτηριοσκλήρωση».
Προσθέτουν, ωστόσο, ότι «εξακολουθούμε να μην μπορούμε να αντικαταστήσουμε αυτό το ανθρώπινο SNP στο rs17114036 σε ενήλικο αορτικό ενδοθήλιο, αν και προσπαθήσαμε». Το επόμενο βήμα για τους συγγραφείς μπορεί να είναι η ανάπτυξη νανοσωματιδίων που μπορούν να δεσμευτούν κατά προτίμηση στα κύτταρα υπό στρες και να παραδώσουν θεραπευτικά μέσα για την αύξηση του PLPP3 σε αυτά τα κύτταρα. «Η αθηροσκλήρωση συμβαίνει όταν υπάρχει διαταραγμένη ροή», εξήγησε ο Φανγκ. «Αν μπορούμε να κάνουμε τα ενδοθηλιακά κύτταρα να αισθάνονται ότι εκτίθενται σε μία ροή προς μία κατεύθυνση, θα πρέπει να υπάρχει λιγότερη αθηροσκλήρωση».