Τα μιτοχόνδρια παράγουν ενέργεια για το κύτταρο και απαιτούν οξυγόνο. Ως εκ τούτου, είναι το πιο απαιτητικό σε οξυγόνο συστατικό του κυττάρου. Ωστόσο, το πώς προσαρμόζονται σε περιβάλλον χαμηλής περιεκτικότητας σε οξυγόνο και συνδέονται με την αντίσταση στη θεραπεία του καρκίνου παρέμενε άγνωστο. «Δείξαμε για πρώτη φορά πώς ρυθμίζεται ο σχηματισμός νέων μιτοχονδρίων σε κύτταρα που έχουν έλλειψη οξυγόνου και πώς αυτή η διαδικασία μεταβάλλεται σε καρκινικά κύτταρα με μεταλλάξεις VHL», λέει η αναπληρώτρια καθηγήτρια Susanne Schlisio, επικεφαλής της ομάδας στο Τμήμα Μικροβιολογίας. Tumor and Cell Biology, στο Karolinska Institutet.
Τα υγιή κύτταρα δεν συναντούν εμπόδια στην μεταλλαγή τους σε καρκινικά εξαιτίας ενός γονιδίου που ονομάζεται von Hippel-Lindau (VHL). Μάλιστα, το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 2019 απονεμήθηκε στους επιστήμονες που ανακάλυψαν ότι το VHL ήταν μέρος του συστήματος ανίχνευσης οξυγόνου στο κύτταρο. Κανονικά, το VHL διασπά μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται HIF. Κατά συνέπεια, όταν το VHL μεταλλάσσεται, το HIF συσσωρεύεται και προκαλεί μια ασθένεια που ονομάζεται σύνδρομο VHL, στην οποία τα κύτταρα αντιδρούν σαν να τους λείπει οξυγόνο παρά το γεγονός ότι υπάρχει οξυγόνο. Το σύνδρομο VHL αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο όγκου, καλοήθους και κακοήθους. Ο καρκίνος του νεφρού που προκαλείται από το σύνδρομο VHL έχει κακή πρόγνωση, με ποσοστό πενταετούς επιβίωσης μόλις 12%.
Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες των καρκινικών κυττάρων από ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές του συνδρόμου VHL και πώς διέφεραν από μια άλλη ομάδα ατόμων με μια ειδική μετάλλαξη VHL που ονομάζεται Chuvash, μια μετάλλαξη που εμπλέκεται σε διαταραχές ανίχνευσης υποξίας χωρίς καμία ανάπτυξη όγκου. Όσοι είχαν τη μετάλλαξη Chuvash VHL είχαν φυσιολογικά μιτοχόνδρια στα κύτταρά τους, ενώ εκείνοι με μετάλλαξη στο σύνδρομο VHL είχαν λίγα. Για να αυξήσουν την ποσότητα μιτοχονδριακού περιεχομένου στα καρκινικά κύτταρα των νεφρών που σχετίζονται με το VHL, οι ερευνητές αντιμετώπισαν τους όγκους με έναν αναστολέα μιας μιτοχονδριακής πρωτεάσης που ονομάζεται LONP1. Τα κύτταρα στη συνέχεια έγιναν ευαίσθητα στο αντικαρκινικό φάρμακο sorafenib, στο οποίο προηγουμένως αντιστέκονταν. Σε μελέτες σε ποντίκια, αυτή η συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη όγκου.
«Ελπίζουμε ότι αυτή η νέα γνώση θα ανοίξει το δρόμο για πιο συγκεκριμένους αναστολείς πρωτεάσης LONP1 για τη θεραπεία του διαυγούς καρκίνου του νεφρού που σχετίζεται με το VHL», λέει ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Shuijie Li, μεταδιδακτορικός ερευνητής στην ομάδα του Schlisio.