Ενώ ο ρόλος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού έχει εκτιμηθεί εδώ και πολύ καιρό για την ικανότητά του να διατηρεί ακριβή έλεγχο των μορίων που μπορούν να εισέλθουν στο νευρικό σύστημα, πολύ λίγα είναι γνωστά για το πώς τα κύτταρα που σχηματίζουν τον φραγμό επηρεάζουν τη λειτουργία του νευρικού συστήματος. “Αυτό που γνωρίζουμε επί του παρόντος για τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι κυρίως ότι δεν γνωρίζουμε πολλά πέρα από τα βασικά”, λέει ο καθηγητής του Ινστιτούτου Buck Pejmun Haghighi, Ph.D., ο οποίος έχει αποκαλύψει έναν νέο ρόλο για αυτά τα κύτταρα.
Αιματοεγκεφαλικός φραγμός
Ο Haghighi είναι ο ανώτερος συγγραφέας μιας μελέτης που δημοσιεύεται στο τεύχος της 19ης Αυγούστου 2022 των Πρακτικών της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών (PNAS) που προσφέρει για πρώτη φορά στοιχεία, στις μύγες των φρούτων, ότι τα σήματα προέρχονται από τα κύτταρα του φραγμού επίσης παίζουν άμεσο ρόλο στον έλεγχο του τι συμβαίνει στα νευρικά κύτταρα που προστατεύει ο φραγμός. Η κατάρρευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού συνοδεύει πολλές νευρολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένης της επιληψίας και της σκλήρυνσης κατά πλάκας, και νευροεκφυλιστικών ασθενειών της γήρανσης, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον. “Διαπιστώνουμε ότι το φράγμα δεν είναι απλώς ένας προστατευτικός έλεγχος αλλά και μια πηγή ρύθμισης”, λέει ο Haghighi. “Μπορεί να προκαλέσει προβλήματα αντί να είναι απλώς υποπροϊόν νευροεκφυλισμού. Μαθαίνουμε τώρα ότι σίγουρα υπάρχει αμφίδρομος δρόμος”. Το εύρημα εισάγει μια νέα εννοιολογική προσέγγιση για την αναζήτηση θεραπειών που θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν τις βλάβες που προκαλούνται από νευροεκφυλιστικές ασθένειες και την επινόηση στρατηγικών για να ξεπεράσουν τα φάρμακα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να στοχεύσουν σημεία στον εγκέφαλο.
Ο Haghighi εξηγεί τα ευρήματα της ομάδας του ως εξής: Φανταστείτε ότι υπάρχει ένας θυρωρός σε μια πόρτα που ελέγχει τις ταυτότητες και διασφαλίζει ότι οποιοσδήποτε εισέρχεται υποτίθεται ότι είναι εκεί, και επίσης ελέγχει την ταυτότητα όσων μπήκαν από την πίσω πόρτα και διώχνει οποιονδήποτε που δεν υποτίθεται να είναι εκεί. Αυτή είναι η δουλειά του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Τώρα φανταστείτε ότι πέρα από το να είναι απλώς ένας έλεγχος ασφαλείας, ο θυρωρός δίνει επίσης οδηγίες σχετικά με το πού να πάει και τι να κάνει.
Η δεύτερη λειτουργία είναι αυτό που αποκάλυψε η ομάδα του Haghighi. Η ομάδα χρησιμοποίησε προνύμφες μύγας φρούτων για τη μελέτη της. Ενώ οι μύγες των φρούτων δεν έχουν την πολυπλοκότητα των αιματοεγκεφαλικών φραγμών σπονδυλωτών, πολλές από τις ιδιότητες είναι οι ίδιες, σε ένα σύστημα πολύ πιο εύκολο στη μελέτη. Τα βασικά κύτταρα που παρέχουν ένα φράγμα για τους νευρώνες στις μύγες των φρούτων είναι μια εξειδικευμένη γλοία που λειτουργεί παρόμοια με τα εξειδικευμένα ενδοθηλιακά κύτταρα που αποτελούν το κρίσιμο μέρος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε ανώτερα σπονδυλωτά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων.
Η έρευνα ξεκίνησε με εστίαση στα ένζυμα που ονομάζονται μεταλλοπρωτεϊνάσες λόγω της δυνατότητας τους να είναι κρίσιμες στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ γλοίας και νευρώνων. Χρησιμοποιώντας μια γενετική προσέγγιση για να αναζητήσει τι ρύθμιζε την έκφραση αυτών των ενζύμων, η ομάδα εντόπισε μια οδό που είναι γνωστή ως σηματοδότηση Notch. Η εγκοπή βρίσκεται τόσο στις μύγες των φρούτων όσο και στους ανθρώπους. Σχετίζεται με ανθρώπινες παθήσεις των αγγείων, άνοια και εγκεφαλικό. “Δεν σχεδιάζαμε να μελετήσουμε το Notch, αλλά διαπιστώσαμε ότι ήταν ο κύριος παίκτης στη διατήρηση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού”, λέει ο Haghighi.
Ανακάλυψαν ότι η σηματοδότηση Notch στη γλοία ρυθμίζει τη συνολική δομή του φραγμού. Όταν το σήμα μπλοκάρεται, όχι μόνο η λειτουργία του φραγμού επηρεάζεται, αλλά “επηρεάζεται η θεμελιώδης εργασία του νευρικού συστήματος”, λέει, συμπεριλαμβανομένης της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών και των μυϊκών συσπάσεων. Κάτω από ορισμένες συνθήκες, ο χειρισμός της σηματοδότησης Notch επηρέασε τον τρόπο με τον οποίο πυροδοτούνται οι νευρώνες, παρόλο που ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός παρέμενε άθικτος. Αυτό έδειξε ότι υπάρχει σήμα που συμβαίνει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό που είναι πέρα από τη διατήρηση της λειτουργίας του φραγμού, λέει ο Haghighi.
Η κατάρρευση της λειτουργίας του φραγμού μπορεί να προκαλεί δυσλειτουργία του νευρικού συστήματος, αντί να σχετίζεται με αυτήν ή ακόμα και ως συνέπεια άλλης βλάβης. “Επειδή βλέπουμε διακοπή στη λειτουργία του φραγμού, χωρίς εμφανή διαρροή του φραγμού, που έχει επίδραση στη συναπτική λειτουργία, αυτό είναι μια εννοιολογική πρόοδος”, είπε, καθώς κανείς δεν είχε παρατηρήσει κύτταρα από το ίδιο το φράγμα να ελέγχουν τη δραστηριότητα των νευρώνων πριν. “Δεν μπορούμε να πούμε ποια είναι η αιτία και τι είναι αποτέλεσμα ακόμα, αλλά μπορούμε να πούμε ότι είναι πέρα από μια απλή συσχέτιση ότι ορισμένοι ασθενείς έχουν κατάρρευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού: είναι ένα σημαντικό ελάττωμα που σχετίζεται με τον νευροεκφυλισμό”, είπε ο Haghighi. Τα ευρήματά τους ανοίγουν μια εντελώς διαφορετική προοπτική για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων που στοχεύουν στην αντιμετώπιση της βλάβης στη λειτουργία φραγμού που σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Για να βασιστεί σε αυτήν την ενδιαφέρουσα υπόθεση, η ομάδα του Haghighi επιδιώκει μια σειρά από κατευθύνσεις. Εξέτασαν δύο από τις πρωταρχικές γονιδιακές μεταλλάξεις στη νόσο του Αλτσχάιμερ και βρήκαν μια πολύ ταχεία διάσπαση του αιματολοεγκεφαλικού εμποδίου εμφανίζεται όταν αυτά τα γονίδια εκφράζονται σε μύγες. Οι μελέτες βιοπληροφορικής της ομάδας υποδηλώνουν ότι σχεδόν όλα τα αναγνωρισμένα γονίδια στις μύγες έχουν ομόλογα στον άνθρωπο και ότι οι λειτουργίες πολλών από αυτά τα ανθρώπινα γονίδια είναι άγνωστες. Δεν είναι γνωστά ακόμη πολλά για τις ανθρώπινες εκδόσεις του Notch και των μεταλλοπρωτεϊνασών, πέρα από το ότι μια μετάλλαξη σε μια ανθρώπινη πρωτεΐνη Notch οδηγεί σε διάσπαση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και άνοια και ότι αρκετές ανθρώπινες μεταλλοπρωτεϊνάσες έχουν βρεθεί ότι εκφράζονται ανώμαλα σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και ελαττώματα αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
“Ελπίζουμε ότι μπορούμε να εργαστούμε προς τα πίσω για να κατανοήσουμε γενικά ποια είναι η σχέση μεταξύ του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών”, λέει ο Haghighi. “Εξερευνούμε όλα αυτά τα μονοπάτια σηματοδότησης για να δούμε αν μπορούμε να μεταφράσουμε τα ευρήματά μας από τη συναπτική λειτουργία των προνυμφών σε ένα παγκόσμιο μοντέλο νευροεκφυλισμού που εξαρτάται από την ηλικία”.