Μέρος της κατανόησης των υποκείμενων αιτιών της διαταραχής του φάσματος του αυτισμού βασίζεται στο να καταλάβουμε ποια μοτίβα σηματοδότησης των κυττάρων στον εγκέφαλο διαταράσσονται και πότε κατά την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος εμφανίζεται η διαταραχή. Νέα ερευνητικά ευρήματα σε μοντέλα ποντικών ενός γενετικού κινδύνου για αυτισμό υποστηρίζουν την ιδέα ότι η απώλεια ενός συγκεκριμένου γονιδίου παρεμβαίνει στα κύτταρα του εγκεφάλου των οποίων ο ρόλος είναι να αναστέλλουν τη σηματοδότηση.
Διαταραχή αυτιστικού φάσματος
Αν και υπάρχουν λιγότερα από αυτά τα κύτταρα από άλλους νευρώνες και τα σήματα τους δεν ταξιδεύουν πολύ μακριά, έχουν τεράστια επίδραση στα πρότυπα μετάδοσης πληροφοριών εντός του εγκεφάλου και στο υπόλοιπο σώμα. Ερευνητές του Ohio State University ανακάλυψαν ότι η διαγραφή ενός αντιγράφου του γονιδίου κινδύνου αυτισμού Arid1b από συγκεκριμένα εγκεφαλικά κύτταρα μείωσε τον αριθμό των ανασταλτικών κυττάρων και μείωσε τη σηματοδότηση μεταξύ των ανασταλτικών κυττάρων και των διεγερτικών κυττάρων που βοηθούν στον έλεγχο. Προηγούμενη έρευνα είχε προτείνει τα μειωμένα ανασταλτικά σήματα σε μοντέλα ποντικιών της διαταραχής οδηγούν σε μια σειρά συμπεριφορών που σχετίζονται με τον αυτισμό.
Σε ξεχωριστά πειράματα, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές σηματοδότησης που συνδέονται με ανασταλτικά κύτταρα μπορούν να παρατηρηθούν στα ίδια γενετικά μοντέλα ποντικιών διαταραχής του φάσματος του αυτισμού (ASD) πολύ σύντομα μετά τη γέννηση, αλλά η διαταραχή μπορεί να μην είναι αρκετά ισχυρή ώστε να παρεμποδίζει την κανονική ανάπτυξη του εγκεφάλου. από ένα πλήθος άλλων γονιδίων.
Η μελέτη των επιδράσεων των γονιδίων κινδύνου ασθενειών στο κύκλωμα του εγκεφάλου έχει σκοπό να ανοίξει το δρόμο για πιθανές θεραπείες, αλλά αυτή η αναζήτηση προσφέρει επίσης πληροφορίες για το πώς λειτουργούν τα φυσιολογικά κυκλώματα επειδή «σε πολλές περιπτώσεις, αυτό είναι ακόμα ένα μυστήριο», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Jason Wester, επίκουρος καθηγητής. της νευροεπιστήμης στο Ιατρικό Κολλέγιο της Πολιτείας του Οχάιο.
“Τα κυκλώματα είναι το επίπεδο ανάλυσης που είναι κρίσιμο για την κατανόηση της λειτουργίας του εγκεφάλου – αυτό είναι ένα κλειδί για την κατανόηση όχι μόνο του τι πάει στραβά στις νευροαναπτυξιακές διαταραχές, αλλά και για την κατανόηση του πώς λειτουργούν τα κανονικά κυκλώματα”, είπε ο Wester. «Ρωτάμε τι μπορούν να μας πουν οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές για το πώς λειτουργούν τα κανονικά κυκλώματα – και τι μας λέει αυτό για το πώς προσπαθούμε να διορθώσουμε τα διαταραγμένα κυκλώματα». Οι ερευνητικές αφίσες παρουσιάστηκαν σήμερα (Δευτέρα, 14 Νοεμβρίου 2022) στο Neuroscience 2022, την ετήσια συνάντηση της Εταιρείας Νευροεπιστημών.
Υπάρχουν πολλά γονίδια που σχετίζονται με τον κίνδυνο για ΔΑΦ, κάτι που είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους είναι τόσο δύσκολο να μελετηθεί και να αντιμετωπιστεί η διαταραχή. Στην πραγματικότητα, σε μια πρόσφατη μελέτη αλληλουχίας RNA εξόρυξης δεδομένων που δημοσιεύθηκε στο Frontiers in Neural Circuits, το εργαστήριο του Wester δημιούργησε την πρώτη οργανωμένη λίστα γονιδίων που σχετίζονται με το σχηματισμό συνάψεων – οχημάτων για τη μετάδοση κυκλώματος μεταξύ των κυττάρων – σε όλο τον εγκέφαλο.
«Ελπίζαμε να παρέχουμε ενδείξεις για το εάν θα μπορούσαμε να εξετάσουμε ή όχι θεραπείες για τον αυτισμό που θα μπορούσαν να διορθωθούν σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, εάν τροποποιούσαμε ένα μόνο γονίδιο», είπε. «Δυστυχώς, διαπιστώσαμε ότι δεν είναι πιθανό. Τα γονίδια κινδύνου για αυτισμό δεν συγκεντρώνονται σε μια συγκεκριμένη ομάδα. Ωστόσο, βρήκαμε πολλούς μεταξύ των ανασταλτικών νευρώνων, υποδηλώνοντας ότι είναι δυνητικά βασικοί στόχοι για τη θεραπεία».
Ο Γουέστερ διέγραψε ένα αντίγραφο του γονιδίου Arid1b σε συγκεκριμένα εγκεφαλικά κύτταρα σε ποντίκια -και όχι σε όλο το σώμα με τον τρόπο που θα συνέβαινε η φυσική απώλεια γονιδίων- για να εξετάσει πού πηγαίνουν στραβά οι αλλαγές στο κύκλωμα με τρόπους που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε συμπτώματα που σχετίζονται με τον αυτισμό, όπως προβλήματα με κοινωνική επικοινωνία, επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές, μαθησιακά ελλείμματα ή άγχος. «Καταργούμε το γονίδιο σε έναν υποπληθυσμό κυττάρων για να διερευνήσουμε τη συμβολή τους στις ανωμαλίες του κυκλώματος και να εξετάσουμε τις αλλαγές στις συναπτικές ιδιότητες κατά την ανάπτυξη με την πάροδο του χρόνου και να τις συγκρίνουμε με ποντίκια ελέγχου», είπε.
Σε εξετάσεις ανάπτυξης κυκλώματος σε φέτες εγκεφάλου, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η απώλεια του γονιδίου από τους διεγερτικούς νευρώνες έχει μόνο ανεπαίσθητες επιδράσεις στη σηματοδότηση, γεγονός που υποδηλώνει, σε αυτό το μοντέλο ποντικιού, ότι η απώλεια του γονιδίου στα διεγερτικά κύτταρα δεν είναι πιθανός οδηγός αυτισμού. -σχετικές ανωμαλίες συμπεριφοράς. Ωστόσο, η απώλεια του γονιδίου στους ανασταλτικούς νευρώνες οδήγησε σε αλλαγές στις συναπτικές φυσιολογικές λειτουργίες και τη συνδεσιμότητα σε διάφορα επίπεδα ανάλογα με τη θέση τους στον φλοιό.
Η ομάδα παρακολούθησε επίσης τη δραστηριότητα του ιππόκαμπου στους εγκεφάλους ποντικιών ηλικίας 1 εβδομάδας που δεν είχαν αντίγραφο του γονιδίου Arid1b στα εγκεφαλικά κύτταρα για να δει εάν γενετικά προβλήματα επηρέαζαν τα κυκλώματα σε αυτό το πολύ πρώιμο στάδιο. Βρήκαν κάποιες καθυστερήσεις στην ανάπτυξη των συνάψεων και χαμηλότερη συχνότητα μετάδοσης πληροφοριών που αφορούσαν ανασταλτικούς νευρώνες, αλλά η φυσιολογική ανάπτυξη του ιππόκαμπου φάνηκε να συμβαίνει παρά αυτές τις αλλαγές. Αν και είναι πολύ νωρίς για να το πούμε, αυτό το εύρημα θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στον πιθανό χρόνο των παρεμβάσεων που σχετίζονται με την επισκευή κατεστραμμένων κυκλωμάτων, είπε ο Wester.
Η ακρίβεια στην κατανόηση των κυκλωμάτων του εγκεφάλου είναι ζωτικής σημασίας για το σχεδιασμό θεραπειών για την αντιμετώπιση της ΔΑΦ. «Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, τα διεγερτικά και ανασταλτικά κύτταρα φαίνονται φυσιολογικά, αλλά τα κυκλώματα ακριβώς δίπλα τους που αποτελούνται από ελαφρώς διαφορετικούς υποτύπους νευρώνων είναι αυτά που διαταράσσονται—έτσι εάν πληκτρολογήσετε την αναστολή παντού και την καλέσετε σε λάθος σημεία, θα μπορούσατε να εισαγάγετε ένα εντελώς νέο πλήθος προβλημάτων», είπε. «Γι’ αυτό είναι πολύτιμο αυτό που κάνουμε, γιατί μπορεί να μας πει πού να στοχεύσουμε τις παρεμβάσεις και να ανοίξουμε νέους δρόμους για θεραπείες».